Brain:基于内嗅皮质的VR测试区分轻度认知障碍
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摘要：在阿尔兹海默症中，内嗅皮质（The entorhinal cortex）是首先表现出神经退行的区域之一，因此对内嗅皮质功能障碍的鉴定可能有助于在其早期阶段检测疾病。大量证据表明，内嗅皮质与空间调节神经元放电所支持的空间导航密切相关。本研究检验了基于内嗅的空间导航能力在痴呆前阿尔茨海默病中受损的假设。45名患有轻度认知障碍的患者（26名有CSF阿尔茨海默氏病生物标志物数据：12名生物标志物阳性和14名生物标志物阴性）和41名健康对照被试进行了沉浸式虚拟现实路径整合测试。行为结果与内嗅皮质体积的MRI测量相关，并且路径整合任务的分类准确性与一组被认为对早期阿尔茨海默病敏感和特异的认知测试进行比较。生物标志物阳性患者在导航任务中表现出比生物标志物阴性患者更大的错误，其表现与对照组被试没有显著差异。路径整合表现与阿尔茨海默病的分子病理学相关，CSF淀粉样蛋白-β和总tau水平分别对距离误差存在贡献。路径整合误差与总内嗅皮质及其后内侧子区的体积呈负相关。路径整合任务表明，区分生物标志物阳性与阴性患者（曲线下面积= 0.90）的诊断灵敏度和特异性高于最佳认知测试（曲线下面积= 0.57）。这项研究表明，基于内嗅皮质的虚拟现实空间导航任务可以区分患有轻度认知功能障碍的患者，其分类准确性优于被认为对早期阿尔茨海默病高度敏感的参考认知测试。导航任务可能有助于阿尔茨海默病的早期诊断，并且对于研发抗阿尔茨海默氏症的药物，在动物细胞和行为研究中的基础上，提供了来对临床前和临床试验阶段治疗效果的可转换的结果测量方法。
研究背景
迄今为止，旨在减缓阿尔茨海默病发展的所有干预试验都失败了，有以下两点主要原因：
（1）识别阿尔兹海默症最初阶段存在问题，以至于干预试验对于疾病进程过晚；
（2）缺乏可转换的结果测量，用于比较疾病动物模型和患者临床试验中的治疗效果。
对于阿尔兹海默症中内嗅皮层（entorhinal cortex，EC）功能改变的识别可能为以上问题提供解决方案。内嗅皮层的神经退行是典型阿尔兹海默症最初的重要阶段，60%的内嗅皮层二层随时间损失，认知损伤会逐渐显现出来。对内嗅皮层功能敏感的测试对于识别阿尔兹海默症最早阶段具有重要价值。
动物模型发现内嗅皮层参与空间导航，内嗅皮层包括内侧和外侧分区，与人的前外侧内嗅皮层（anterolateral EC，alEC）和后内侧内嗅皮层（posteromedial EC，pmEC）同源，物体的感知特征在alEC中表征，基于自我运动的场景以及当前位置在pmEC中表征，此外，内嗅皮层与多通路整合的角色相关。
阿尔兹海默症患者空间加工存在损伤，Four Mountains Test（4MT）是一种依赖海马的非自我中心的空间记忆测试，在阿尔兹海默症症状出现之前，4MT的表现与痴呆风险评分相关。本研究在轻度认知障碍患者中（mild cognitive impairment，MCI）——存在发展为痴呆的风险，进行依赖于内嗅皮层的空间导航研究，将使用路线整合任务测试空间导航。在本研究中，将使用沉浸式虚拟现实 (immersive virtual reality，iVR) 范式，被试在模拟环境中通过在真实世界行走进行空间导航。
本研究的主要目的是检验如下假设，即通过 iVR 路径整合任务测试的内嗅皮层功能表现将区分 MCI 患者（存在发展为痴呆的风险）。次要研究目标是确定：(1) 操纵环境条件是否会影响路径整合任务的表现；(2) 路径整合测试表现是否与内嗅皮层体积相关；(3) 路径整合任务是否表现出比当前认知测试更高的分类准确性，这些测试被认为对早期阿尔茨海默氏病具有高诊断敏感性和特异性。
研究方法
被试：患有轻度认知障碍患者（MCI），n=45，具体标准参见原文。26名MCI患者进行CSF生物标记物（淀粉样蛋白-β1-42，总的tau，磷酸化tau）研究，被试被分为生物标记物阳性组（MCI+，n=12）和生物标记物阴性组（MCI-，n=14）。执行VR测试的研究员不知晓患者的CSF状态，其余19名MCI患者没有接受CSF研究，作为临床工作的一部分。健康对照组是不存在认知损伤病史的人群（n=41）。
沉浸式虚拟现实路径整合任务（The immersive virtual reality path integration task）
被试通过VR在3.5*3.5m的空间自由行走，具体示意图如下图所示。使用了三个环境，每个环境都有独特的表面细节、边界提示和光线。任务期间不存在附加的或本地地标，排除任何非路径整合补偿导航策略。路线如下图A所示，三种环境因素对路径整合的影响如下图D-F所示。
图1 路径整合任务
A 路径集成任务的插图。每个编号的倒蓝色圆锥体都是一个位置标记。一次只能看到一个圆锥体，到达一个蓝色的圆锥体后，它便消失了，序列中的下一个出现。红色箭头表示沿三角形两侧的引导顺序。黄色箭头，三角形的最后一侧，表示评估的返回路径，在没有任何圆锥地标的情况下执行。
B 在任务期间被试的 VR 设备。
C 头戴式显示器的示例环境，存在纹理和边界提示，包含圆锥体1和控制器。在圆锥体之间导航时，所有试次中都存在纹理和边界提示。
D-F 尝试返回仅圆锥1位置（图A中的黄色路线）时的返回条件，没有改变（D），去除环境边界（E），去除表面细节（F）。
表现准确率的主要测量方法，如下图所示
图2 行为准确性的主要测量方式
绝对距离误差被定义为被试估计的目标位置与实际位置（圆锥1）之间的欧式距离。
MRI测量和分析
37名健康控制组和34名MCI被试参与了MRI扫描，除了对整个内嗅皮层进行分割外，还对分别代表啮齿动物内侧和外侧内嗅皮层的人类同源的alEC和pmEC分区域进行了进一步细分，因为它们在空间加工的作用不同。由于海马和压后部皮质（retrosplenial cortex）也参与到路径整合过程之中，也对上述区域进行分割。具体如下图所示。
图3 内嗅皮层的分割
绿色为alEC，紫色为pmEC，中间部分为棕色，内嗅皮层体积计算将这几个部分加起来。
作为比较的神经心理学测试
为了比较VR测验的分类效果，所有的被试同时也进行了如下测验：
(i) Free and Cued Selective Reminding Test(FCSRT, 情景记忆-言)；
(ii) Rey figure recall (RFR, 情景记忆-非言语)；
(iii) Trail Making Test B (TMT-B; 执行功能、注意、加工速度);
(iv) Digit Symbol test (DST, 注意，加工速度);
(v) 4MT (空间记忆)。
并且所有被试也进行了总体的认知测验来测量IQ（ACE-R、National Adult Reading Test）。
研究结果
绝对距离误差
MCI组整体表现出比健康对照组显著更大的绝对距离误差，如下图A所示。与MCI-组相比，MCI+表现出更高的绝对距离误差，如下图B所示。
图4 路径整合任务表现的组间差距。左图为控制组vsMCI；右图为MCI+vsMCI-。
为了评估tau和淀粉样蛋白-β是否对绝对距离误差有贡献，使用CSF结果的z分数进行混合效应模型，控制教育时间、性别和年龄。发现该模型解释了64％的方差（R2），其中CSF生物标志物是绝对距离误差的重要预测因子。绝对距离误差与CSF总体tau呈正相关，与CSF淀粉样蛋白-β负相关。
返回条件对路径整合的影响
如下图所示，未显示出主效应和交互作用。
图5 被试组内的返回效应
MRI容量的组间差异和与路径整合表现的关系
组间分析发现，对于感兴趣区域（后扣带回PCC、海马、内嗅皮层EC、alEC、pmEC），MCI组比控制组上述区域体检减少，MCI+组比MCI-少。体积与绝对距离误差之间的相关关系如下图所示。
图6 感兴趣区体积与绝对距离误差之间的关系
ROC曲线与分类精确度
对方法中提到的所有测验绘制ROC曲线，其中对于MCI+与MCI-组分类，使用绝对距离误差最好，其余详见下图。
图7 不同测验的分类效果
参考文献
Howett, D., Castegnaro, A., Krzywicka, K., Hagman, J., Marchment, D., Henson, R., … Chan, D. (2019). Differentiation of mild cognitive impairment using an entorhinal cortex-based test of virtual reality navigation. Brain. doi:10.1093/brain/awz116
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